Krievu universitātes profesors septiņdesmito gadu beigās cieš no progresējošas multiplas mielomas. Pēc vairākkārtējas ārstēšanas un divām autologas transplantācijas reizēm viņš uzzināja par modernāko pretvēža terapiju CAR-T Ķīnā, tāpēc ieradās Ķīnā, lai saņemtu CAR-T šūnu terapiju, un pēc 13 dienām ar atkārtotu infūziju tika veiksmīgi izrakstīts. Jaunākajos izmeklējumu rezultātos ārsts jau ir novērojis pilnīgu remisiju (CR).
CAR-T terapija jeb himēriskā antigēnu receptoru T šūnu terapija ir liels sasniegums personalizētā šūnu imunoterapijā vēža ārstēšanā. Process ietver pacienta T šūnu savākšanu, pēc kuras in vitro tiek veiktas T šūnu ģenētiskās inženierijas modifikācijas, lai uzlabotu T šūnu spēju specifiski atpazīt vēzi. Šīs modificētās T šūnas (t. i., CAR-T šūnas) pēc tam tiek ievadītas atpakaļ pacienta organismā.
KQ-2003 ir BCMA/CD19 divkāršas darbības CAR T šūnu terapijas produkts, kas izmanto jaunāko paralēlo CAR struktūru, lai uzlabotu šūnu aktivitāti un noturību, un divkāršā CAR struktūra atvieglo antigēna apiešanu, ko rada viena mērķa terapija.
Prospektīva pētnieka uzsākta pētījuma (NCT04714827) Ķīnā mērķis ir novērtēt KQ-2003 CAR-T šūnu drošību, panesamību un provizorisko efektivitāti pacientiem ar recidivējošu/refraktāru multiplo mielomu (RRMM), īpaši pacientiem ar ekstramedullāru slimību (EMD).
Metode
Šajā prospektīvajā, daudzcentru, atklātajā, devas palielināšanas pētījumā tiek iesaistīti RRMM pacienti ar ≥1 iepriekšēju terapijas līniju, tostarp proteasomu inhibitoru (PI) un imūnmodulējošu medikamentu (IMiD) un/vai anti-CD38. Pacienti saņēma limfodepleciju ar fludarabīnu (30 mg/m2/dienā) un ciklofosfamīdu (300 mg/m2/dienā) no -5. līdz -3. dienai, un pēc tam vienu intravenozu KQ-2003 CAR-T šūnu infūziju (0. dienā) trīs devu līmeņos (DL), pamatojoties uz standarta 3+3 dizainu: DL1, DL2 vai DL3 (1,0, 2,0 vai 3,0 × 106 CAR+ šūnas/kg). Mērķis bija novērtēt drošību, panesamību, provizorisko efektivitāti un FK/PD raksturlielumus, kā arī noteikt maksimāli panesamo devu (MTD), devu ierobežojošo toksicitāti (DLT). Hematoloģiskā atbildes reakcija tika novērtēta atbilstoši IMWG kritērijiem un minimālajai atlikušajai slimībai (MRD), izmantojot jaunās paaudzes plūsmu (NGF). EMD tika novērtēts saskaņā ar priekšlikuma precizēšanas PET atbildes kritērijiem.
Rezultāti
Sākot ar 2024. gada 25. jūliju, 23 pacienti (52,2% vīrieši; vidējais vecums 64 gadi (diapazons no 52 līdz 77)) ar RRMM saņēma KQ-2003 (3 DL1, 11 DL2 un 9 DL3). Vidējais novērošanas ilgums bija 13,7 mēneši (diapazons no 2,1 līdz 35,2). Pacienti iepriekš bija saņēmuši vidēji 5 terapijas līnijas (diapazons no 2 līdz 11). 91,3% (21/23) bija trīskārši refraktāri, un 26,1% (6/23) bija pentarefraktāri. 65,2% (15/23) bija augsta/ultraaugsta riska citoģenētiskais profils.
60,9% (14/23) pacientu sākotnēji bija EMD, tostarp 7 ekstramedulāri ekstraosezāli (EM-E), 5 ar ekstramedulāri kaulu saistīti (EM-B), 2 pacientiem bija abi.
EMD grupā 5 pacientiem (5/14, 35,7%) nav hematoloģiski izmērāmu rādītāju, un atbildes reakcija tika novērtēta ar PET-CT.
Hematoloģiskā kopējā atbildes reakcijas biežums (ORR) bija 100,0 % (18/18), sCR/CR biežums bija 88,9 % (16/18), VGPR biežums bija 11,1 % (2/18). Vidējais laiks līdz pirmajai atbildes reakcijai bija 1,2 mēn. (N = 18, diapazons 0,6–3,1; 22,2 % ≤1,0 mēn.), un vidējais laiks līdz CR/sCR bija 2,7 mēn. (N = 16, diapazons 0,6–9,1; 50,0 % ≤3,0 mēn.). No 19 MRD novērtējamiem pacientiem 100 % bija MRD negatīvi (10–5), un 6 mēn. un 12 mēn. MRD negatīvais biežums bija attiecīgi 80,0 % (8/10) un 100,0 % (3/3).
EMD pacientu PET ORR bija 85,7% (12/14), tostarp 64,3% (9/14) pilnīga vielmaiņas atbildes reakcija (CMR), 21,4% (3/14) daļēja vielmaiņas atbildes reakcija (PMR) un 14,3% (2/14) stabila vielmaiņas slimība (SMD). 64,3% (9/14) un 50,0% (7/14) EMD pacientu mīksto audu plazmocitomu izmērs samazinājās attiecīgi par > 50% un > 75%. 5 EMD pacientiem bez hematoloģiski izmērāmiem rādītājiem PET ORR bija 80% (4/5) (2 CMR, 2 PMR un 1 SMD).
Mediānais atbildes reakcijas ilgums (DOR) netika sasniegts (NR). 6 mēnešu dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) un kopējā dzīvildze (OS) bija 86,5 % (73,4–100) un 86,2 % (72,8–100), 12 mēnešu PFS un OS rādītāji bija attiecīgi 75,3 % (58,4–97,0) un 86,2 % (72,8–100). Mediānais PFS un OS bija NR.
Kopumā notika 4 nāves gadījumi, tostarp 2 pētījuma laikā, kas tika novērtēti kā saistīti ar terapiju (abi smaga pneimonija), un 2 nāves gadījumi Parkinsona slimības dēļ.
CRS un ICANS tika novēroti attiecīgi 21/23 pacientiem (91,3%, 3./4. pakāpe 4,3%) un 5/23 pacientiem (21,7%, 3./4. pakāpe 8,7%). Vidējais laiks līdz CRS sākumam bija 5 dienas (diapazons no 1 līdz 9), bet vidējais ilgums bija 4 dienas (diapazons no 1 līdz 15). Vidējais laiks līdz ICANS sākumam bija 10 dienas (diapazons no 8 līdz 23), bet vidējais ilgums bija 3 dienas (diapazons no 1 līdz 9). DLT netika novēroti.
KQ-2003 CAR+ T šūnu kopiju skaita (VCN) analīze uzrādīja, ka vidējais Tmax bija 14,0, 11,5 un 9,0 dienas attiecīgi DL1, DL2 un DL3. Vidējais Cmax bija 140,6, 168,2 un 83,9 kopijas/µg DNS ar ilgu noturības laiku. Starp pacientiem ar 6 un 12 mēnešu novērošanu perifērajās asinīs 66,7% (10/15) un 62,5% (5/8) bija nosakāmas CAR+ T šūnas.
Secinājumi
BCMA/CD19 divējāda mērķa CAR-T KQ-2003 uzrādīja agrīnu, dziļu un ilgstošu atbildes reakciju RRMM gadījumā ar pieņemamu drošību. Vēl svarīgāk, tas uzrādīja daudzsološu efektivitāti EMD pacientiem, tostarp klīniski neārstējamās EM-E gadījumā, kas ir pelnījis turpmāku izpēti.
Pašlaik Ķīnā notiek daudzi citi CAR-T klīniskie pētījumi, un tiem tiek meklēti pacienti. Lai konsultētos par jaunām zālēm un tehnoloģijām, varat sazināties ar Pekinas Dienvidreģiona onkoloģijas slimnīcas starptautisko nodaļu.
Tālruņa numurs: 4008803716
E-pasts:myimmnet@163.com
Atsauces
1.http://en.novatim-zj.com/show-28-32-1.html
2.https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper201160.html
3.http://myimm.net/mianyizhiliao/1939.html
Publicēšanas laiks: 2024. gada 26. novembris