Kas ir CAR-T (himēriskā antigēna receptora T šūna)?
Vispirms aplūkosim cilvēka imūnsistēmu.
Imūnsistēmu veido šūnu, audu un orgānu tīkls, kas darbojas kopā, laiaizsargāt ķermeni. Viena no svarīgākajām iesaistītajām šūnām ir baltās asins šūnas, ko sauc arī par leikocītiem,kas ir divu pamatveidu, kas apvienojas, lai meklētu un iznīcinātu slimības izraisošus organismus vaivielas.
Ir divi galvenie leikocītu veidi:
Fagocīti, šūnas, kas sagrauž iebrucējus.
Limfocīti, šūnas, kas ļauj organismam atcerēties un atpazīt iepriekšējos iebrucējus un palīdzķermenis tos iznīcina.
Par fagocītiem tiek uzskatītas vairākas dažādas šūnas. Visizplatītākais veids ir neitrofili,kas galvenokārt cīnās pret baktērijām. Ja ārsti uztraucas par bakteriālu infekciju, viņi var nozīmētasins analīze, lai noskaidrotu, vai pacientam ir palielināts neitrofilu skaits, ko izraisījusi infekcija.
Citiem fagocītu veidiem ir savi uzdevumi, lai nodrošinātu organisma atbilstošu reakciju.pret konkrētu iebrucēju veidu.
Ir divu veidu limfocīti – B limfocīti un T limfocīti. Limfocīti sākotnēji veidojaskaulu smadzenēs un vai nu paliek tur un nobriest par B šūnām, vai arī tās aizceļo uz aizkrūtes dziedzeridziedzeris, kur tie nobriest par T šūnām. B limfocītiem un T limfocītiem ir atsevišķasfunkcijas: B limfocīti ir kā organisma militārā izlūkošanas sistēma, kas meklē savumērķi un sūtot aizsardzības mehānismus, lai tie tos notvertu. T šūnas ir kā karavīri, kas iznīcinaiebrucēji, kurus izlūkošanas sistēma ir identificējusi.
Himērisko antigēnu receptoru (CAR) T šūnu tehnoloģija: ir sava veida adaptīvā šūnu tehnoloģijaImunoterapija (ACI). Pacienta T šūnas ekspresē CAR, izmantojot ģenētisko rekonstrukciju.tehnoloģijas, kas padara efektora T šūnas mērķtiecīgākas, letālākas un noturīgākas nekāparastās imūnās šūnas un var pārvarēt lokālo imūnsupresīvo mikrovidiaudzējs un pārtrauc saimnieka imūnsistēmu toleranci. Šī ir specifiska imūnšūnu pretvēža terapija.
CART princips ir izvadīt pacienta paša imūnsistēmas T šūnu "normālo versiju".un turpināt gēnu inženieriju, salikt in vitro lielus audzēja specifiskus mērķuspretpersonu ierocis "himēriskais antigēnu receptors (CAR)", un pēc tam ievadīt mainītās T šūnasatpakaļ pacienta ķermenī, jauni modificēti šūnu receptori būs kā radara sistēmas uzstādīšana,kas spēj vadīt T šūnas vēža šūnu atrašanās vietas noteikšanā un iznīcināšanā.
CART priekšrocība BPIH
Sakarā ar atšķirībām intracelulārā signāla domēna struktūrā, CAR ir izstrādājis četruspaaudzes. Mēs izmantojam jaunākās paaudzes CART.
1stpaaudze: Bija tikai viena intracelulārā signāla komponente un audzēja inhibīcijaefekts bija vājš.
2ndpaaudze: pievienota kostimulējoša molekula, pamatojoties uz pirmo paaudzi, unT šūnu spēja iznīcināt audzējus ir uzlabojusies.
3rdpaaudze: Pamatojoties uz otrās paaudzes CAR, T šūnu spēja inhibēt audzējaproliferācija un apoptozes veicināšana bija ievērojami uzlabojusies.
4thpaaudze: CAR-T šūnas var būt iesaistītas audzēja šūnu populācijas izvadīšanā,aktivizējot lejupējo transkripcijas faktoru NFAT, lai inducētu interleikīnu-12 pēc CARatpazīst mērķa antigēnu.
| Paaudze | Stimulācija Faktors | Funkcija |
| 1st | CD3ζ | Specifiska T šūnu aktivācija, citotoksiska T šūna, bet nespēja proliferēties un izdzīvot organismā. |
| 2nd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40 | Pievienot kostimulatoru, uzlabot šūnu toksicitāti, ierobežot proliferācijas spēju. |
| 3rd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40+CD134/CD137 | Pievienojiet 2 kostimulatorus, uzlabojietproliferācijas spēja un toksicitāte. |
| 4th | Pašnāvības gēns/Amored CAR-T (12IL) Go CAR-T | Integrēt pašnāvības gēnu, ekspresēt imūnfaktoru un citus precīzus kontroles pasākumus. |
Ārstēšanas procedūra
1) Leikocītu izolēšana: pacienta T šūnas tiek izolētas no perifērajām asinīm.
2) T šūnu aktivācija: magnētiskās lodītes (mākslīgās dendritiskās šūnas), kas pārklātas ar antivielām, tiekizmanto T šūnu aktivizēšanai.
3) Transfekcija: T šūnas tiek ģenētiski modificētas, lai in vitro ekspresētu CAR.
4) Amplifikācija: Ģenētiski modificētās T šūnas tiek amplificētas in vitro.
5) Ķīmijterapija: Pirms T šūnu reinfūzijas pacients tiek iepriekš ārstēts ar ķīmijterapiju.
6) Atkārtota infūzija: Ģenētiski modificētas T šūnas tiek ievadītas atpakaļ pacienta organismā.
Indikācijas
Indikācijas CAR-T terapijai
Elpošanas sistēma: plaušu vēzis (sīkšūnu karcinoma, plakanšūnu karcinoma,adenokarcinoma), nazofaringeāls vēzis utt.
Gremošanas sistēma: aknu, kuņģa un kolorektālais vēzis utt.
Urīnceļu sistēma: nieru un virsnieru karcinoma un metastātiska vēzis utt.
Asinsrites sistēma: Akūta un hroniska limfoblastiska leikēmija (T limfoma)izslēgts) utt.
Citi vēža veidi: ļaundabīga melanoma, krūts, prostatas un mēles vēzis utt.
Operācija primārā bojājuma noņemšanai, bet imunitāte ir zema un atveseļošanās ir lēna.
Audzēji ar plaši izplatītām metastāzēm, kuru gadījumā ķirurģiska iejaukšanās nebija iespējama.
Ķīmijterapijas un staru terapijas blakusparādība ir liela vai nejutīga pret ķīmijterapiju un staru terapiju.
Novērst audzēja atkārtošanos pēc operācijas, ķīmijterapijas un staru terapijas.
Priekšrocības
1) CAR T šūnas ir ļoti mērķētas un var efektīvāk iznīcināt audzēja šūnas ar antigēna specifiskumu.
2) CAR-T šūnu terapijai nepieciešams mazāk laika. CAR T šūnu kultivēšanai nepieciešams visīsākais laiks, jo tai nepieciešams mazāk šūnu, lai sasniegtu tādu pašu ārstēšanas efektu. Intro kultivēšanas ciklu var saīsināt līdz 2 nedēļām, kas ievērojami samazina gaidīšanas laiku.
3) CAR spēj atpazīt ne tikai peptīdu antigēnus, bet arī cukura un lipīdu antigēnus, paplašinot audzēja antigēnu mērķa loku. CAR T terapija neaprobežojas tikai ar audzēja šūnu olbaltumvielu antigēniem. CAR T var izmantot audzēja šūnu cukura un lipīdu neolbaltumvielu antigēnus, lai identificētu antigēnus vairākās dimensijās.
4) CAR-T ir plaša spektra reproducējamība. Tā kā noteiktas vietas, piemēram, EGFR, tiek ekspresētas vairākās audzēja šūnās, šī antigēna CAR gēnu var plaši izmantot pēc tā konstruēšanas.
5) CAR T šūnām piemīt imūnās atmiņas funkcija, un tās var ilgstoši izdzīvot organismā. Tam ir liela klīniska nozīme audzēja recidīva novēršanā.