Kas ir CAR-T (himēriskā antigēna receptora T šūna)?
Vispirms aplūkosim cilvēka imūnsistēmu.
Imūnsistēmu veido šūnu, audu un orgānu tīkls, kas darbojas kopā, lai aizsargātu ķermeni. Viena no svarīgākajām iesaistītajām šūnām ir baltās asins šūnas, ko sauc arī par leikocītiem, kas ir divu pamatveidu, apvienojoties, lai meklētu un iznīcinātu slimības izraisošus organismus vai vielas.
Ir divi galvenie leikocītu veidi:
fagocīti, šūnas, kas sagrauž iebrucējus
limfocīti, šūnas, kas ļauj organismam atcerēties un atpazīt iepriekšējos iebrucējus un palīdz organismam tos iznīcināt
Vairākas dažādas šūnas tiek uzskatītas par fagocītiem. Visizplatītākais veids ir neitrofili, kas galvenokārt cīnās ar baktērijām. Ja ārsti uztraucas par bakteriālu infekciju, viņi var nozīmēt asins analīzi, lai noskaidrotu, vai pacientam nav palielināts neitrofilu skaits, ko izraisa infekcija. Citiem fagocītu veidiem ir savi uzdevumi, lai pārliecinātos, ka organisms atbilstoši reaģē uz noteikta veida iebrucēju.
Ir divu veidu limfocīti – B limfocīti un T limfocīti. Limfocīti sākotnēji veidojas kaulu smadzenēs un vai nu paliek tur, nobriestot par B šūnām, vai arī dodas uz aizkrūtes dziedzeri, kur nobriest par T šūnām. B limfocītiem un T limfocītiem ir atšķirīgas funkcijas: B limfocīti ir kā organisma militārā izlūkošanas sistēma, kas meklē savus mērķus un sūta aizsardzības spēkus, lai tie tos noķertu. T šūnas ir kā karavīri, kas iznīcina iebrucējus, kurus izlūkošanas sistēma ir identificējusi.
Imūnsistēmu veido šūnu, audu un orgānu tīkls, kas darbojas kopā, lai aizsargātu ķermeni. Viena no svarīgākajām iesaistītajām šūnām ir baltās asins šūnas, ko sauc arī par leikocītiem, kas ir divu pamatveidu, apvienojoties, lai meklētu un iznīcinātu slimības izraisošus organismus vai vielas.
Ir divi galvenie leikocītu veidi:
fagocīti, šūnas, kas sagrauž iebrucējus
limfocīti, šūnas, kas ļauj organismam atcerēties un atpazīt iepriekšējos iebrucējus un palīdz organismam tos iznīcināt
Vairākas dažādas šūnas tiek uzskatītas par fagocītiem. Visizplatītākais veids ir neitrofili, kas galvenokārt cīnās ar baktērijām. Ja ārsti uztraucas par bakteriālu infekciju, viņi var nozīmēt asins analīzi, lai noskaidrotu, vai pacientam nav palielināts neitrofilu skaits, ko izraisa infekcija. Citiem fagocītu veidiem ir savi uzdevumi, lai pārliecinātos, ka organisms atbilstoši reaģē uz noteikta veida iebrucēju.
Ir divu veidu limfocīti – B limfocīti un T limfocīti. Limfocīti sākotnēji veidojas kaulu smadzenēs un vai nu paliek tur, nobriestot par B šūnām, vai arī dodas uz aizkrūtes dziedzeri, kur nobriest par T šūnām. B limfocītiem un T limfocītiem ir atšķirīgas funkcijas: B limfocīti ir kā organisma militārā izlūkošanas sistēma, kas meklē savus mērķus un sūta aizsardzības spēkus, lai tie tos noķertu. T šūnas ir kā karavīri, kas iznīcina iebrucējus, kurus izlūkošanas sistēma ir identificējusi.
Himērisko antigēnu receptoru (CAR) T šūnu tehnoloģija: ir adaptīvās šūnu imunoterapijas (ACI) veids. Pacienta T šūnas ekspresē CAR, izmantojot ģenētiskās rekonstrukcijas tehnoloģiju, kas padara efektora T šūnas mērķtiecīgākas, letālākas un noturīgākas nekā parastās imūnās šūnas, un var pārvarēt audzēja lokālo imūnsupresīvo mikrovidi un pārtraukt saimnieka imūno toleranci. Šī ir specifiska imūno šūnu pretvēža terapija.
CART princips ir izņemt pacienta paša imūnsistēmas T šūnu "normālo versiju" un turpināt gēnu inženieriju, in vitro salikt tās pret audzēja specifiskiem mērķiem – lielu pretpersonu ieroci “himērisko antigēnu receptoru (CAR)”, un pēc tam ievadīt modificētās T šūnas atpakaļ pacienta organismā. Jaunie modificētie šūnu receptori darbosies kā radara sistēmas uzstādīšana, kas spēs vadīt T šūnas vēža šūnu atrašanā un iznīcināšanā.
CART priekšrocība BPIH
Sakarā ar atšķirībām intracelulārā signāldomēna struktūrā, CAR ir attīstījies četras paaudzes. Mēs izmantojam jaunākās paaudzes CART.
1stpaaudze: Bija tikai viena intracelulārā signāla komponente, un audzēja inhibēšanas efekts bija vājš.
2ndpaaudze: pievienota kostimulējoša molekula, kuras pamatā ir pirmā paaudze, un tika uzlabota T šūnu spēja iznīcināt audzējus.
3rdpaaudze: Pamatojoties uz otrās paaudzes CAR, T šūnu spēja kavēt audzēja proliferāciju un veicināt apoptozi tika ievērojami uzlabota.
4thpaaudze: CAR-T šūnas var iesaistīties audzēja šūnu populācijas izvadīšanā, aktivizējot lejupējo transkripcijas faktoru NFAT, lai inducētu interleikīnu-12 pēc tam, kad CAR atpazīst mērķa antigēnu.
Ārstēšanas procedūra
1) Leikocītu izolēšana: pacienta T šūnas tiek izolētas no perifērajām asinīm;
2) T šūnu aktivācija: T šūnu aktivizēšanai tiek izmantotas magnētiskās lodītes (mākslīgās dendritiskās šūnas), kas pārklātas ar antivielām;
Transfekcija: T šūnas tiek ģenētiski modificētas, lai in vitro ekspresētu CAR.
3) Amplifikācija: Ģenētiski modificētās T šūnas tiek amplificētas in vitro.
4) Ķīmijterapija: pirms T šūnu reinfūzijas pacients tiek iepriekš ārstēts ar ķīmijterapiju;
5) Atkārtota infūzija: Ģenētiski modificētas T šūnas tiek ievadītas atpakaļ pacienta organismā.
Priekšrocības:
1)CAR T šūnas ir ļoti mērķētas un var efektīvāk iznīcināt audzēja šūnas ar antigēna specifiskumu.
2)CAR-T šūnu terapijai nepieciešams mazāk laika. CAR T šūnu kultivēšanai nepieciešams visīsākais laiks, jo tai nepieciešams mazāk šūnu, lai sasniegtu tādu pašu ārstēšanas efektu. Intro kultivēšanas ciklu var saīsināt līdz 2 nedēļām, kas ievērojami samazina gaidīšanas laiku.
3)CAR spēj atpazīt ne tikai peptīdu antigēnus, bet arī cukura un lipīdu antigēnus, paplašinot audzēja antigēnu mērķa loku. CAR T terapija neaprobežojas tikai ar audzēja šūnu olbaltumvielu antigēniem. CAR T var izmantot audzēja šūnu cukura un lipīdu neolbaltumvielu antigēnus, lai identificētu antigēnus vairākās dimensijās.
4)CAR-T antigēnam ir plaša spektra reproducējamība. Tā kā noteiktas vietas, piemēram, EGFR, tiek ekspresētas vairākās audzēja šūnās, šī antigēna CAR gēnu var plaši izmantot pēc tā konstruēšanas.
5)CAR T šūnām piemīt imūnās atmiņas funkcija, un tās var ilgstoši izdzīvot organismā. Tam ir liela klīniska nozīme audzēja recidīva novēršanā.